หลังเกิดเหตุระเบิดถล่มกลางกรุง จนเป็นเหตุให้กระเทยหัวแห้วนางหนึ่ง ตายอนาถคาร้านทำผม ทางการได้สืบทราบข่าวมาว่า คนร้ายเตรียมระเบิดครั้งต่อไป ในอีก 3 วันข้างหน้า

นายตำรวจหน่วยปฎิบัติการพิเศษ สุภาพ (รับบทโดย เทพ โพธิ์งาม), พิทักษ์ (รับบทโดย ค่อม ชวนชื่น) และ สันติ (รับบทโดย จิ้ม ชวนชื่น) ได้รับมอบหมายให้แฝงตัว เข้าไปในโรงพยาบาลบ้าแห่งหนึ่ง แล้วประทานโทษ... นางพยาบาลที่นี่สวยอย่าบอกใคร โดยเฉพาะคนที่ชื่อ เกวลิน (รับบทโดย ซาร่า มาลากุล เลน)

ช่วงเวลาเดียวนั้น หมอผี (รับบทโดย หน่อย ชวนชื่น) นายหนึ่ง เดินทางตามหม้อแม่นาคมาจนถึงโรงพยาบาลแห่งนี้ เช่นเดียวกับชาวกระเหรี่ยงกลุ่มเอฟโฟว์ นำโดย จ่อมุข (รับบทโดย จตุรงค์ ม๊กจ๊ก) ก็วางแผนปล้นสถานที่ ..ที่ไม่มีใครคาดคิด

การแฝงตัวเข้าในโรงพยาบาลบ้าของกลุ่มคนทั้งสาม ในรูปแบบต่างๆ จึงเกิดขึ้น เพื่อปฎิบัติภารกิจอันยิ่งใหญ่ (ซะเหลือเกิน) ของพวกตนให้สำเร็จลุล่วงภายในสามวัน

ความชุลมุนของสามพยัคฆ์ร้ายจะคลี่คลายประการใด ใครจะได้หัวใจสาวสวยไปครอง? มือระเบิดปริศนาจะเปิดเผยตัวหรือไม่? เตรียมพบกับปฏิบัติการสะท้านความฮา ที่พยัคฆ์ร้ายต้องส่ายหน้า ชาวประชาต้องหงายหลัง!

เมื่อความบ้าปะทะความฮา! พยัคฆ์ร้ายส่ายหน้า เรื่องราวของสายลับปฏิบัติการพิเศษมาดเกือบเท่ คนบ้า หมอผี และนางพยาบาลที่สวยที่สุดในโลก ทุกชีวิตพัวพันนัวเนียกันอยู่ในโรงพยาบาลบ้าสามวันสามคืน เพื่อค้นหามือระเบิดที่ประกาศถล่มกรุงให้ได้ทันเวลา ชีวิตทุกคน และอนาคตของเมืองกรุง ถูกแขวนอยู่ในมือของคนบ้า มีเพียงพวกเขาเหล่า พยัคฆ์ร้ายส่ายหน้า เท่านั้นที่จะช่วยเราได้...

อาร์.เอส.ฟิล์ม เสนอ พยัคฆ์ร้ายส่ายหน้า ภาพยนตร์ตลกบนเรื่องราวพลิกผัน ภายใต้สถานการณ์อันตื่นเต้น แสนหวาดเสียว ขบขันจนหยุดไม่ได้ ผลงานภาพยนตร์เรื่องแรกของ ยอร์ช - ฤกษ์ชัย พวงเพชร ผู้กำกับภาพยนตร์ที่สั่งสมประสบการณ์ จากการกำกับรายการตลกทางทีวี มายาวนานนับสิบปี อาทิ 3 ช่าคาเฟ่, 5-4-3-2 โชว์ ผสมผสานกับฝีมือของมือเขียนบท พิง ลำพระเพลิง เจ้าของผลงานเขียนบทละคร อาทิ ผู้กองยอดรัก 1-2, นส.จริงใจ กับนายแสนดี, รักสุดท้ายที่ปลายฟ้า, น้ำใสใจจริง

ภาพยนตร์เรื่อง พยัคฆ์ร้ายส่ายหน้า เป็นการรวมตัวของซูเปอร์สตาร์ดาวตลก ที่ต่างก็มาร่วมงานกันด้วยหัวใจ นำแสดงโดย เทพ โพธิ์งาม, จิ้ม ชวนชื่น, ค่อม ชวนชื่น, จตุรงค์ ม๊กจ๊ก, ซาร่า มาลากุล เลน, จอย ชวนชื่น, โก๊ะตี๋ อารามบอย, น้องพี ม๊กจ๊ก, อุดม ชวนชื่น พร้อมทั้งแขกรับเชิญพิเศษ หม่ำ จ๊กม๊ก, อาภาพร นครสวรรค์, ธงธง ม๊กจ๊ก ร่วมด้วยตลกคณะชวนชื่น และนักแสดงตลกอีกคับคั่ง

พยัคฆ์ร้ายส่ายหน้า อำนวยการสร้างโดย เกรียงไกร เชษฐโชติศักดิ์ และ สุรชัย เชษฐโชติศักดิ์ ควบคุมงานสร้างโดย อาทิตย์ ศรีภูมิ ผู้ช่วยควบคุมงานสร้างได้แก่ ไชยากร อิ่มสำราญ และ พีระพันธ์ เหล่ายนตร์ กำกับภาพโดย วันชัย เล่งอิ้ว กำกับแสงโดย ตนัย นิ่มเจริญพงษ์ กำกับศิลป์โดย วุฒิ เชาวศิลป์ และ นรินทร์ เท้งศิริ โปรดักชั่นดีไซน์โดย วุฒิ เชาวศิลป์ ดูแลเครื่องแต่งกายโดย วัชระ ตราศรี และ วัชระ บุญทศ แต่งหน้า-ทำผมโดย รำพึง ยิ้มแย้ม ลำดับภาพโดย บริษัท อาร์.เอส.สตูดิโอ จำกัด เทคนิคเสียงโดย บริษัท สยามพัฒนาฟิล์ม จำกัด ดนตรีประกอบโดย บริษัท แสนแสบสตูดิโอ จำกัด