ในที่สุด ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ (โทบี้ แม็กแกวร์) ก็สามารถประสานให้ชีวิตทั้ง 2 ด้านของเขา เป็นไปอย่างราบรื่น ทั้งความรักที่มีต่อ เอ็ม.เจ (คริสเต็น ดันส์) และภาระกิจพิทักษ์ความสงบแก่มวลมนุษย์ ในฐานะซุปเปอร์โร่ “สไปเดอร์แมน”

แต่แล้วพายุครั้งใหม่ก็เริ่มก่อตัวขึ้นอีกครั้ง... เมื่อชุดฟอร์มสไปเดอร์แมนของเขา กลับกลายเป็นสีดำทมึน และทวีพลังรุนแรงยิ่งขึ้น การเปลี่ยนแปลงครั้งนี้ ส่งผลให้ความโกรธแค้นที่ฝังลึก ระเบิดออกกลายเป็นพลังด้านมืดมหาศาล ซึ่งปีเตอร์ไม่อาจควบคุมได้ ปีเตอร์กลายเป็นคนแข็งกร้าว มั่นใจเกินไป และเพิกเฉยต่อคนที่รักเขามากที่สุด ระหว่างที่เขาต้องเลือกระหว่างพลังอำนาจมหาศาล กับการเป็นวีรบุรุษผู้เคยเป็นที่รักในแบบเดิม ศัตรูที่น่ากลัวที่สุดก็อุบัติขึ้น! แซนแมน (โทมัส ฮาเดน เชิร์ช) และ อสรพิษวีนอม (โทเฟอร์ เกรส) รวมพลังแก้แค้นอันยิ่งใหญ่หวังจะกำจัดปีเตอร์ และทุกคนที่ปีเตอร์รักให้ราบคาบ! ภารกิจครั้งใหม่ของสไปเดอร์ครั้งนี้จึงเข้มข้นยิ่งขึ้น ทั้งการต่อสู้พิชิตอำนาจมืดในตัวเอง กับการรับมือ 2 วายร้ายตัวฉกาจ ที่มีพลังอำนาจสูงเกินกว่าที่วีรบุรุษจะรับมือไหว..

Spider-Man 3 การกลับมาอย่างยิ่งใหญ่อีกครั้ง จากผู้สร้าง และนักแสดงนำเซ็ตเดิมทั้งหมด ได้แก่ โทบี้ แม็กไกวร์ รับบท ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ / สไปเดอร์แมน, คริสเต็น ดันท์ ในบท แมรรี่ เจน วัตสัน และ เจมส์ ฟรานโก ในบท แฮร์รี่ ออสบอร์น เพื่อนสนิทของปาร์เกอร์ Spider-Man 3 กำกับโดย แซม เรมี่ พร้อมตัวละครใหม่คือ เกวน สเตซี่ หญิงสาวคนใหม่ของปาร์คเกอร์ รับบทโดย บริส ดัลลัส ฮาร์ดเวิรด (Lady in the Water, The Village, How the Grinch Stole Christmas) พร้อมวายร้ายตัวใหม่ 2 ตัว คือ แซนแมน - มนุษย์ทราย หรือ ฟลินท์ มาร์โก นักโทษที่ถูกสไปเดอร์แมนตามล่าตัว เพื่อนำเขามาลงโทษจากการที่เขาฆ่าลุงเบนเมื่อหลายปีก่อน รับบทโดย โทมัส ฮาเด็น เชิร์ช (Spanglish, Sideways, George of the Jungle) และ อสรพิษวีนอม หรือ เอ็ดดี้ บร็อค อดีตช่างภาพหนังสือพิมพ์ ที่จ้องจะถลกหน้ากาก และเปิดเผยตัวจริงของสไปเดอร์แมนให้ได้ รับบทโดย โทเฟอร์ เกรส (In Good Company, P.S., Win a Date with Tad Hamilton!, Mona Lisa Smile, Traffic)